Interazioni con cerniera sterica nel peptide cristallino artificiale β

Jul 11, 2023

2 agosto 2023

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dall'Istituto di tecnologia di Tokyo

Le cerniere steriche sono un tipo specifico di struttura di imballaggio idrofobica che si forma tra due strati adiacenti di fogli β peptidici in amiloide e fibrille simili. Queste strutture svolgono un ruolo cruciale nella stabilità e nella propagazione delle fibrille amiloidi e possono aiutare nella progettazione di nuovi materiali a base di peptidi. Tuttavia, la creazione di cerniere steriche artificiali è impegnativa a causa della forte tendenza all’aggregazione dei peptidi del foglio β. Ciò porta spesso alla formazione di gel e fibrille, rendendo difficile l'ottenimento di strutture nella loro forma cristallina.

Ora, in un nuovo studio pubblicato sul Journal of the American Chemical Society, ricercatori giapponesi, guidati dal professore associato Tomohisa Sawada del Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech), hanno presentato un nuovo approccio per la costruzione di cerniere steriche artificiali cristalline.

"Sebbene studi precedenti abbiano rivelato che i frammenti peptidici derivati ​​da sequenze proteiche native presentano strutture a cerniera sterica, i loro progetti de novo sono stati studiati raramente", spiega il dott. Sawada.

I ricercatori hanno iniziato preparando strutture tetrapeptidiche personalizzate Boc-3pa-X1-3pa-X2-OMe, dove Boc si riferisce a tert-butossicarbonile, 3pa rappresenta β-(3-piridil)-ʟ-alanina, OMe è il gruppo metossi e X1 e X2 indica gli amminoacidi idrofobici, vale a dire alanina, valina, leucina, treonina e fenilalanina.

Le strutture tetrapeptidiche sono state progettate in modo tale che i gruppi piridilici e i gruppi amminoacidici idrofobici formassero catene laterali su entrambi i lati della struttura peptidica. Questa specifica disposizione dei residui nella sequenza peptidica ha svolto un ruolo cruciale nella formazione delle cerniere steriche allo stato cristallino.

I frammenti tetrapeptidici sono stati introdotti in microprovette insieme ad un sale metallico (Zn(NCS)2, AgNTf2 o AgOTf) e incubati a temperatura ambiente. Questi sali hanno consentito la formazione di legami di coordinazione reversibili tra il gruppo piridilico dei peptidi e gli ioni metallici. Essenzialmente, questa interazione ha impedito l’aggregazione incontrollabile dei peptidi del foglio β, portando alla formazione di cristalli aghiformi contenenti cerniere steriche.

Utilizzando diverse combinazioni di amminoacidi idrofobici nei peptidi, i ricercatori hanno costruito varie strutture di cerniere steriche. Gli amminoacidi idrofobici contenenti catene laterali metiliche, come i gruppi alanina, valina e leucina, hanno prodotto cerniere steriche di classe 1, con dorsali peptidiche disposte parallelamente l'una all'altra.

Inoltre, il tipo di interazione tra i fogli β dipendeva dall'ingombro sterico delle catene laterali alchiliche presenti negli amminoacidi idrofobici. Ad esempio, le strutture tetrapeptidiche contenenti alanina, che ha una catena laterale metilica più piccola, mostravano strutture interconnesse attraverso l'interdigitazione. Al contrario, quando le catene laterali alchiliche degli amminoacidi idrofobici erano più grandi, come nella valina e nella leucina, i foglietti β erano collegati tramite contatto idrofobico.

In particolare, i ricercatori hanno osservato per la prima volta una cerniera sterica di classe 3. Queste strutture uniche sono emerse grazie agli amminoacidi idrofobici con gruppi laterali diversi dai gruppi alchilici, come treonina e fenilalanina. In queste cerniere, due fogli β erano rivolti nella stessa direzione, aggiungendosi alla diversità delle configurazioni di cerniere steriche.

Infine, i ricercatori hanno esteso il sistema a una cerniera con foro a manopola utilizzando frammenti di pentapeptide. "La progettazione di materiali peptidici basati su cerniere steriche è stata finora limitata ai sistemi biologici. I risultati attuali aprono una nuova strada per la progettazione di materiali peptidici artificiali basati su queste strutture", osserva il dott. Sawada.