Prova della selezione naturale nel mitocondrio

Jul 17, 2023

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 14110 (2023) Citare questo articolo

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I peptidi di derivazione mitocondriale sono codificati dal DNA mitocondriale ma hanno attività biologica al di fuori dei mitocondri. Otto di questi sono codificati da sequenze all'interno dei geni ribosomiali mitocondriali 12S e 16S: umanina, MOTS-c, e i sei peptidi SHLP, SHLP1-SHLP6. Questi peptidi hanno vari effetti nelle colture cellulari e nei modelli animali, influenzando la neuroprotezione, la sensibilità all'insulina e l'apoptosi, e alcuni vengono secreti, potenzialmente avendo ruoli di segnalazione extracellulare. Tuttavia, ad eccezione dell’umanina, la loro importanza nella normale funzione cellulare è sconosciuta. Per valutarne l'importanza, le loro sequenze codificanti nei vertebrati sono state analizzate per individuare errori di codone sinonimi. Poiché si trovano nei geni dell’RNA, tale distorsione dovrebbe verificarsi solo se i loro amminoacidi sono stati conservati per mantenere la funzione biologica. Humanin e SHLP6 mostrano una forte distorsione del codone sinonimo e conservazione della sequenza. Al contrario, SHLP1, SHLP2, SHLP3 e SHLP5 non mostrano errori significativi e sono scarsamente conservati. Anche MOTS-c e SHLP4 mancano di bias significativi, ma contengono regioni N-terminali altamente conservate e la loro importanza biologica non può essere esclusa. Un'ulteriore potenziale sequenza peptidica di derivazione mitocondriale è stata scoperta prima di SHLP2, denominata SHLP2b, che contiene anche una regione N-terminale altamente conservata con bias di codone sinonimo.

In questo articolo valutiamo l'idea che i peptidi codificati da short open reading frames (ORF) abbiano necessariamente importanti funzioni biologiche1. In particolare, ci concentreremo sui peptidi di derivazione mitocondriale (MDP), di cui l'umanina è il più noto. Quando l'umanina fu scoperta, più di vent'anni fa, era la prima del suo genere, un peptide codificato dal DNA mitocondriale ma con attività biologica al di fuori del mitocondrio. È stato trovato in uno screening per peptidi neuroprotettivi utilizzando una libreria di cDNA creata dai neuroni sopravvissuti di un paziente affetto da malattia di Alzheimer2. Prima di questo, si pensava che il genoma mitocondriale codificasse solo 13 proteine, che rimangono tutte all’interno dei mitocondri. Tuttavia, è stato scoperto che l'umanina inibisce l'apoptosi, interagendo con le proteine ​​pro-apoptosi BAX, BIM, BID e IGFBP-3 nel citosol cellulare5,6,7,8. Inoltre, è stata rilevata l'umanina secreta nel terreno di coltura cellulare e si è scoperto che l'umanina extracellulare interagisce con le proteine ​​recettoriali della superficie cellulare FPRL-1 e CNTFR/WSX-1/gp130, che sono coinvolte nel metabolismo e nella segnalazione dell'infiammazione2,9,10. È interessante notare che la sua proprietà anti-apoptotica può anche essere potenzialmente dannosa, poiché oltre una certa soglia, l'inibizione della morte cellulare può promuovere la crescita del tumore nel cancro11,12,13.

Humanin è unico anche in un altro modo; è codificato da un gene annidato e sovrapposto all'interno di un gene RNA. La sequenza che codifica per l'umanina si trova all'interno di MT-RNR2, il gene per la subunità 16S del ribosoma mitocondriale. Recenti ricerche sui geni mitocondriali dell'RNA 16S e 12S hanno identificato sette MDP aggiuntivi con potenziale attività biologica. Questi sono i sei SHLP (Small Humanin-Like Peptides), SHLP1-SHLP6, presenti all'interno di MT-RNR2, e MOTS-c (Mitochondrial Open-reading-frame of the Twelve S rRNA type-c), all'interno del gene mitocondriale 12S RNA MT-RNR114,15. Un diagramma che mostra le posizioni dei loro ORF all'interno dei geni RNA 16S e 12S è mostrato in Fig. 1. Sono state osservate diverse potenziali attività biologiche per i peptidi SHLP, incluso il miglioramento della sopravvivenza cellulare da parte di SHLP2 e SHLP3, la proliferazione cellulare da parte di SHLP4 e induzione dell'apoptosi da parte di SHLP614. La produzione di MOTS-c aumenta con l'esercizio e il trattamento con peptide esogeno conferisce molti degli stessi benefici dell'esercizio in modelli cellulari e animali, compreso il miglioramento della sensibilità all'insulina15,16.

Posizione degli MDP nel mtDNA. Sono indicate le posizioni delle sequenze codificanti MDP nei geni RNA 16S e 12S (verde), con numeri che indicano i peptidi SHLP, SHLP1-SHLP6 e umanina (HN) e MOTS-c indicati. Le frecce indicano la codifica da parte del filamento H del mtDNA (puntato a sinistra) o del filamento L (puntato a destra). Di seguito è mostrato un diagramma dell'intero mtDNA circolare per confronto. Le sequenze di tRNA sono in verde chiaro, il D-loop in rosso e i geni proteici in tonalità di blu e viola.