Una nuova terapia orale mostra risultati promettenti nel mieloma recidivante/refrattario

Aug 23, 2023

di Charles Bankhead, redattore senior, MedPage Oggi 30 agosto 2023

Un nuovo agente di degradazione delle proteine ​​ha mostrato un'attività promettente nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, come hanno dimostrato i risultati di uno studio clinico preliminare.

Tra i 101 pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase II di mezigdomide orale in combinazione con desametasone, il tasso di risposta obiettiva è stato del 41%. Tutti i pazienti avevano una malattia refrattaria a tripla classe e il 30% era stato precedentemente esposto a una terapia mirata all’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA).

Neutropenia e infezioni si sono verificate nella maggior parte dei pazienti trattati con mezigdomide, ma gli effetti collaterali sono stati lievi o moderati nella maggior parte dei casi, hanno riferito sul New England Journal of Paul G. Richardson, MD, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, e coautori. Medicinale.

"Questo studio mirava a determinare la finestra terapeutica e a ottenere una degradazione del substrato rapida, prolungata e massima per una risposta rapida alla malattia, mitigando al tempo stesso gli effetti tossici ematologici", hanno scritto in conclusione. "Mezigdomide più desametasone hanno mostrato un'efficacia preliminare promettente in questa popolazione pesantemente pretrattata, con mielosoppressione e infezione come principali effetti tossici."

L'evoluzione della mezigdomide rappresenta "l'ultimo capitolo di una storia iniziata con l'infamia clinica più di 60 anni fa", ha scritto Jake Shortt, MBChB, PhD, della Monash University di Clayton, in Australia, in un editoriale di accompagnamento. La mezigdomide prende di mira il cereblon, il partner legante a lungo ricercato per la talidomide, che notoriamente ha fallito come sedativo da utilizzare durante la gravidanza, ma ha trovato impiego come primo trattamento altamente attivo per il mieloma. Come scoperto nel 2010, il cereblon svolge un ruolo cruciale nella degradazione delle proteine, ma è stato anche il colpevole della teratogenicità associata alla talidomide.

Il tasso di risposta per un regime esclusivamente orale è stato incoraggiante, ma la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) relativamente breve di 4,4 mesi ha dimostrato che è necessario ulteriore lavoro, ha aggiunto.

"Sebbene la mezigdomide sia attiva nelle cellule con bassi livelli di cereblon, non può funzionare in completa assenza di cereblon o superare i meccanismi di resistenza cereblon-indipendenti", ha continuato Shortt. "Ulteriori studi determineranno la sicurezza e l'efficacia della mezigdomide in concomitanza con altre terapie antimieloma".

"Allo stesso tempo, il campo del mieloma viene rivoluzionato dalle immunoterapie, come gli anticorpi bispecifici e le cellule T con recettori per l'antigene chimerico", ha osservato. "Poiché la mezigdomide presenta le stesse caratteristiche immunostimolanti dei suoi antenati IMiD [farmaco immunomodulatore], potrebbe anche associarsi bene con questi approcci basati sulle cellule effettrici del sistema immunitario."

Nonostante la pletora di nuove terapie efficaci per il mieloma, quasi tutti i pazienti alla fine ricadono, sviluppano una malattia refrattaria, o entrambi, hanno osservato Richardson e coautori nella loro introduzione. Ogni remissione diventa più breve di quella precedente. Persiste la necessità di farmaci alternativi con sicurezza favorevole e facilità di somministrazione.

La mezigdomide è uno dei due modulatori della ligasi E3 cereblon in fase di sviluppo, l'altro è l'iberdomide (CC-220). Mezigdomide è stata progettata per colpire Ikaros e Aiolos, fattori chiave di trascrizione nello sviluppo e nella differenziazione delle cellule ematopoietiche, hanno continuato gli autori. Studi in vitro hanno dimostrato che la degradazione indotta da mezigdomide dei due fattori ha potenziato gli effetti citotossici nelle cellule di mieloma, comprese le cellule resistenti agli IMiD lenalidomide (Revlimid) e pomalidomide (Pomalyst) e con down-regulation del cereblon.

In seguito ai risultati incoraggianti ottenuti con mezigdomide in modelli ex vivo, i ricercatori hanno condotto uno studio clinico multicentrico di fase I/II, con incremento della dose ed espansione della dose. La fase I comprendeva 77 pazienti e 13 livelli di dosaggio di mezigdomide, somministrati con desametasone. Un quarto dei pazienti ha avuto risposte obiettive, inclusa una risposta completa.

L'idoneità per la fase II includeva la refrattarietà della malattia a un IMiD, un glucocorticoide, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38. Un tasso di risposta ≤12% sarebbe considerato un risultato negativo.